有一些蛋白質(zhì)(稱為伴侶蛋白和共同伴侶蛋白)的功能是在細胞內(nèi)構(gòu)建這些蛋白質(zhì)復合物，而抑制這種組裝過程正在作為一種抗癌策略被研究。我們可以把激酶和酶，如mTOR, ATR或端粒酶比作正在建設中的建筑，而伴侶蛋白(如HSP90)和共同伴侶蛋白(如R2TP)就是建設的機器。

        目前的證據(jù)表明，靶向RUVBL1-RUVBL2具有治療癌癥的潛力。RUVBL1-RUVBL2是伴隨R2TP的能量引擎。這使得西班牙國家癌癥研究中心(CNIO) DNA損傷反應研究小組的研究人員使用強大的冷凍電子顯微鏡工具來確定調(diào)控RUVBL1和RUVBL2的機制，這項研究發(fā)表在《Science Advances》雜志上。

        如前所述，DNA損傷反應中的大分子復合物研究小組采用低溫電子顯微鏡測定了R2TP的高分辨率結(jié)構(gòu)。在這項研究中，CNIO的研究人員觀察了細胞是如何設計R2TP使伴侶蛋白HSP90與它所作用的蛋白接觸的。R2TP復合物有一個能量引擎，一個由ATP酶RUVBL1和RUVBL2組成的環(huán)，可以利用ATP水解釋放的能量生成ADP。在這個能量產(chǎn)生機制中，ATP酶捕獲細胞內(nèi)的ATP，并不斷釋放ADP作為廢物和能量。

        科學家們發(fā)現(xiàn)，在RUVBL1和RUVBL2形成的環(huán)中，ATP結(jié)合位點的通路被*阻斷，ATP或ADP滯留在環(huán)內(nèi)，從而阻礙了能量的交換和電機的工作。問題是，如何利用組裝蛋白質(zhì)復合物所需的能量?

        通過在低溫電子顯微鏡下觀察R2TP系統(tǒng)，研究人員找到了答案:“我們在RUVBL2中發(fā)現(xiàn)了一個區(qū)域，它作為一個控制ATP和ADP進入蛋白質(zhì)的通道;這個過程需要使用ATP提供的能量。調(diào)節(jié)這個門的開啟的關(guān)鍵是ATPase RUVBL2和mTOR組裝所需的R2TP組件之間的相互作用。”

        研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和動力學，也就是理解蛋白質(zhì)之間的相互作用是生物功能所必需的，一直是非常具有挑戰(zhàn)性的，無論是實驗觀察還是計算方法。然而，利用低溫電子顯微鏡研究蛋白質(zhì)和大分子復合物是CNIO結(jié)構(gòu)生物學項目的重點之一，正如幾個月前在《Nature》雜志上提到的那樣，它正在*改變我們觀察和理解蛋白質(zhì)如何工作的方式。

        全面了解決定大分子復合物如何構(gòu)建的過程，有助于發(fā)現(xiàn)基于抑制蛋白組裝的新型癌癥治療策略。幾項研究表明，抑制RUVBL1-RUVBL2 ATP酶在癌癥治療中具有治療潛力。

        近由CNIO的Llorca領導的團隊與英國蘇塞克斯大學的Laurence H. Pearl團隊合作進行的這項發(fā)表在《Science Advances》雜志上的研究，將有助于加速這一領域的進展。